Immuunsysteem

INTRODUCTIE
Het duurt even voordat de immuunreactie op gang komt, waardoor alle mensen infecties krijgen. Pas als een infectie doorgemaakt kan een persoon immuun worden voor een organisme. De aspecifieke immuniteit (innate immunity) is de eerste afweer. Deze bestaat uit anatomische en chemische barrières, die direct infecties tegenhouden. De aspecifieke immuniteit maakt geen onderscheid tussen de soorten indringers en is op te delen in de eerstelijns afweer (de buitenkant van het lichaam) en de tweedelijnsafweer = witte bloedcellen. Als deze eerste afweer niet goed genoeg werkt, komt de verworven immuniteit (adaptive immunity) op gang. Deze werkt specifieke tegen het organisme zelf. ook vormt deze na uitroeiing van het organisme langdurige immuniteit om herhaling te voorkomen.

Het epitheel en de keratinocyten in de huid vormen de eerste verdediging tegen infectie. Epitheel is een generieke naam voor de laag cellen die de buitenkant van het lichaam bedekt, en is dus ook te binden in de respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale tracti. In die tacti wordt het ook wel mucosa genoemd, naar de mucus dat er contstant door wordt geprobeerd. Mucus bevat glycoproteinen, proteoglycanen en enzymen die beschermen tegen infecties. Alle epithelia scheiden antimicrobiele stoffen uit, die defensinen heten.  Talg bevat vet- en lactaatzuren, tranen en speeksel bevatten lysozymen en de maag, vagina en de huis hebben een zuur milieu.

Tweede deel v.h. aspecifieke immuunsysteem reageert snel en zorgt dat de meeste infecties binnen een paar dagen zijn opgelost zonder dat het lichaam ziek wordt. Deze reactie bestaat uit twee delen. Als eerste herkent het de pathogeen via eiwitten en oppervlaktereceptoren. Vervolgens worden destructieve effectormechanismen gerekruteerd. Wanneer cellen of eiwitten merken dat er pathogenen zijn, secreteren ze cytokinen, die het aspecifieke immuunsysteem activeren. Cytokinen zorgen namelijk voor lokale vasodilatie. Hierdoor neemt de doorbloeding toe, wat zorgt voor roodheid en warmte. Vasodilatie zorgt ook voor een toegenomen permeabiliteit van het endotheel. Hierdoor ontstaan oedeem of zwelling.

Wanneer aspecifieke immuunsysteem niet genoeg is om een infectie te bestrijden, vraagt het aan het verworven immuunsysteem om hulp. Het grote verschil tussen aspecifieke en verworven immuunsysteem ligt in de oppervlaktereceptoren die lymfocyten van verworven immuunsysteem gebruiken om pathogenen te herkennen. Lymfocten zijn allemaal van hetzelfde moleculaire type maar zijn wel zeer pathogeen specifiek. Alleen de lymfocyten met de juiste receptor worden actief en differentiëren en profileren om grote aantallen effector cellen te produceren. Dit heet klonale selectie en ontwikkeling. Een aantal van de geactiveerde lymfocyten vormt het immunologische geheugen, waardoor er bij een volgende aanraking met de pathogeen een snellere en sterkere reactie kan optreden. Deze reactie wordt dat de secundaire immuunrespons genoemd.

Zowel B- als T-cellen ontwikkelen zich in eerste instantie in beenmerg. B-cellen rijpen helemaal voor ze circulatie in gaan, T cellen verlaten het beenmerg immatuur en rijpen verder in de thymus. Beenmerg en thymus zijn de primaire lymfoide organen. In secundaire lymfoide organen (milt, appendix en lymfklieren) worden volwassen lymfocyten gestimuleerd om te reageren op pathogenen. Lymfevaten vangen in alle weefsels plasma op dat de vaten uit gelekt is. Ze brengen het lymfe via lymfklieren en ductus thoracicus naar het bloed van de vena subclavia sinistra. Een unieke eigenschap van B- en T-cellen is dat ze in zowel bloed als lymfe voorkomen. Wanneer een lymfocyt een primair lymfeorgaan, komt hij via het bloed bij een secundair lymfe-orgaan. Hier verlaat hij de bloedstroom en verblijft een bepaalde tijd in de lymfeknoop. Als hij geactiveerd wordt door een pathogeen blijft hij in de lymfeknoop, anders gaat hij na een tijdje weer met de efferent lymfevaten richting de bloedstroom.

De eerste drainerende lymfeklier ontvangt het vocht met pathogenen, onderdelen van pathogeen en dendrocyten die pathogenen hebben opgenomen. In de klier worden de dendrocyten opgevangen en wordt al het pathogene materiaal gefilterd om te voorkomen dat dit in het bloed komt en zodat ze de juiste lymfocyten kunnen activeren tot effectorcellen. Door de activatie vindt proliferatie van cellen plaats en zwelt de klier op. De door dendrocyten geactiveerde T-cellen gaan naar de B-cel follikels en helpen daar de B-cellen te activeren tot plasmacellen. De plasmacellen en effector-cellen gaan met efferent lymfe en bloed naar het geïnfecteerde weefsel.

Wanneer een pathogeen in het bloed zit, is de milt de filterende orgaan. Naast de lymphoid functie in het witte merg, verwijdert de milt ook de beschadigde en oude erythrocyten in het rode merg. Microbiële producten en micro-organismen worden door macrofagen en dendrocyten in de milt opgenomen, wat ervoor zorgt dat B- en T-cellen uit het bloed in de milt komen.

Het ademhalingsstelsel en maag-darmkanaal komen het meest in contact met een breed scala een micro-organismen. Daarom zijn zij voorzien van uitgebreid secundair lymfeweefsel (BALT en GALT)

ASPECIFIEK AFWEER
Complementsysteem
Het complementsysteem maakt deel uit van de aspecifieke afweer en helpt fagocyten door pathogenen te markeren. Veel complementenzymen zijn proteasen die geknipt moeten worden voor activatie. Infectie triggert complementactivatie en brengt een cascade op gang, waarbij opeenvolgende proteasen elkaar knippen en activeren.
Er bestaan meer dan 30 verschillende complementeiwitten, maar complementcomponen 3 (C3) is verreweg de belangrijkste. Bij activatie wordt C3 geknipt in C3a en C3b, waarna C3b bint aan de pathogeen (= complementfixatie). C3a werkt als een chemische lokstof voor effectorcellen.

Complementactivatie kan op 3 manieren gebeuren
I. Alternatieve manier treedt als eerste op bij een beginnende infectie
II. Lectine manier treedt als tweede op en vereist binding van mannosebinding lectin (MBL) aan pathogeen
III. De klassieke manier treedt als derde op en vereist binding van antilichaam of C-reactieve proteïne (CRP) aan pathogeen

De alternatieve manier werkt als volgt: wanneer het C3 uit de lever de bloedstroom in komt, kan de thio-esterbinding gehydrolyseerd worden. Na hydrolyse heet het molecuul iC3. iC2 bint aan factor B, waardoor factor B geknipt kan worden door factor D. Een klein fragment, Ba, wordt afgeknipt en een groot fragment Bb blijft vast aan iC3 en heeft nu proteaseactiviteit. Het complex heet nu iC3Bb. iC3Bb kan C3 knippen in C3a en C3b. Een protease die C3 knipt heet een C3-convertaste. C3b is ook een C3-convertase, waardoor er een positieve feedbackloop ontstaat.

Om de explosieve toename van C3b te reguleren zijn er complement control proteins (CCP's). Deze eiwitten zorgen voor stabilisatie en degradatie van C3b gebonden aan pathogen en lichaamseigen cellen. Er zijn verschillende CCP's:
- Factor P (properdine) beschermt C3b tegen degradatie. Hierdoor wordt de activatie van complement dus gestimuleerd.
- Factor H en factor I werken samen om C3b te degraderen tot een inactieve vorm, zodat complementactivatie wordt geinhibeerd.
- Decay-acclerating factor (DAF) bindt aan C3bBb wat zorgt voor dissociatie (Bb valt weg) en inactivatie (het kan geen C3 meer knippen)
- Membraan cofactor proteïne (MCP) werkt hetzelfde als DAF en zorgt bovendien voor een verhoogde affiniteit met factor I.

Macrofagen
Fagocytose door macrofagen is de eerste cellulaire defensielinie tegen pathogenen. De eerste effectorcel van het immuunsysteem die een pathogeen tegenkomt, is de macrofaag. Macrofagen zijn volwassenen monocyten die gemigreerd zijn naar bijvoorbeeld bindweefsel, GI, longen, lever (Kupffer cellen). Macrofagen kunnen aspecifieke fagocytose uitvoeren, dit betekent dat zij met allerlei micro-organismen kunnen binden. Macrofagen kunnen aspecifiek fagocytose uitvoeren, dit betekent dat zij met allerlei micro-organismen kunnen binden. Fagocytose wordt echter efficiënter uitgevoerd wanneer de pathogeen gebonden is aan moleculen die de macrofaag herkent. Opsonisatie is het proces waarbij zo'n laagje wordt gevormd, dit kan bijv door binding van C3b aan de pathogeen. Complement receptor 1 (CR1) bevindt zich op het oppervlak van macrofagen en kan binden aan C3b op het oppervlak van een pathogeen. Ook beschermt CR1 de macrofaag, zodat deze zelf geen laagje van C3b krijgt. Complement Receptor 3 (CR3) en 4 (CR4) binden tussen van C3b op de pathogeen en assisteren zo bij herkenning door de macrofaag.

Naast C3 zijn er andere complementeiwitten; terminale complementcomponenten. Hieronder vallen C5, C6, C7, C8 en C9. Door C3b activeerde C5 splitst zich in C5a en C5b en induceert de vorming van een membraan-attack complex (MAC). C5b bindt vervolgens aan C6, C7, C8 en uiteindelijk C9 om zo een porie te vormen in het membraan van de pathogeen. Deze porie verstoort het membraan v.d. pathogeen, waardoor deze sterft. Een aantal moleculen (DAF. HRF. CD59) beschermt menselijke cellen tegen vorming van deze poriën. Wanneer dit proces verstoord is, ontstaat paroxysmale nocturne hemoglobinurie: afbraak van de eigen rode bloedcellen door complementactivatie.

Macrofagen bezitten veel verschillende receptoren die pathogeen specifieke liganden kunnen herkennen.
- Lectinen (bijv. mannosereceptor) herkennen koolhydraatliganden
- Scavangerreceptoren binden aan negatief geladen liganden (gram positieve bacteriën)
- CR3 en CR4 binden aan lipopolysacchariden (LPS), dit komt vooral op de membraan van gram - bacteriën.

Toll-like receptoren
Toll-like receptoren (TLR's) zijn receptoren die specifiek zijn voor bepaalde microbiële producten. Ze komen tot expressie op verschillende celtypen, zodat de soort reactie van aspecifieke immuunsysteem varieert met het type pathogeen. Macrofagen hebben TLR-4, welke bindt aan LPS en andere componenten op het membraan van gram - bacterien. Wanneer een TLR bindt met een ligand, stuurt het een signaal naar de celkern, waardoor de cel ontstekingscytokinen gaat secreteren. TLR's bestaan uit 2 delen:
- Hoefijzervormig deel op het membraan, dat pathogenen kan herkennen
- Cytoplasmatische deel dat signalen doorgeeft.
Mensen hebben 10 TLR-genen die combinaties kunnen vormen. TLR's kunnen zowel op het membraan van cellen voorkomen als in endosomen in de cel.

Wanneer macrofagen d.m.v. TLR4 en andere receptoren pathogenen herkennen, worden heel veel cytokinen geproduceerd. Deze cytokinen rekruteren effectorcellen, welke zorgen voor inflammatoire veranderingen, zoals verhoogde membraanpermeabiliteit en vasodilatie.
Macrofagen produceren de volgende cytokinen:
- IL-1: Activeert endotheel en lymfocyten, faciliteert toegang van effectorcellen naar de plaats van infectie, zorgt voor koorts en productie van IL-6
- IL-6 zorgt voor koorts en productie van acute-fase-eiwitten
- CXCL8: een familie v. chemokinen die neutrofielen aantrekken
- IL-12 activeert NK-cellen, die gespecialiseerd zijn in de aanval op virussen
- Tumor necrose factor alpha (TNF-a) activeert endotheel en verhoogt de permeabiliteit v. capillairen, zodat complementen en leukocyten het weefsel kunnen bereiken.

Systemische infectie of sepsis is het verschijnsel waarbij pathogenen in de systemische bloedstroom terecht komen, Macrofagen in o.a. de lever en milt gaan dan massaal TNF-a uitscheiden, wat zorgt voor vasodilatie en extreme oedeemvorming in weefsel door het hele lichaam. Het lichaam verkeert dan in septische shock. Dit leidt tot het uitvallen van vitale organen, door een groot tekort aan bloedtoevoer.

Neutrofielen
Migratie van leukocyten tussen bloed en weefsel is cruciaal om een effectieve immuunrespons te faciliteren. Hierbij spelen adhesiemoleculen op zowel de leukocyt als het endotheel van het bloedvat een belangrijke rol. Er zijn vier soorten adhesiemoleculen:
- Selectinen
- Vasculaire addressinen
- Integrinen
- Immunoglobuline familie

Neutrofielen herkennen chemokinen zoals CXCL8, waardoor ze worden aangetrokken naar het infectiegebied. Deze chemokinen induceren expressie van adhesiemoleculen op het oppervlakte van de cel. De neutrofiel bindt vervolgens aan het endotheel en migreert naar het infectiegebied. Dit proces heet extravasatie en gebeurt in 4 stappen:
1. Een interactie tussen circulerende leukocyten en bloedvatwanden zorgt dat de neutrofielen langzamer voorbij gaan.
2. De neutrofiel bindt aan het endotheel en komt tot stilstand door binding met integrinen.
3. Vervolgens gaat de neutrofiel door de wand van het bloedvat heen, dit heet diapedese.
4. Als laatst beweegt de neutrofiel richting het midden van de infectie in het weefsel.

Alle witte bloedcellen verlaten op een gegeven moment het bloed om naar weefsel te migreren. Dit proces lijkt op het proces dat neutrofielen ondergaan. Neutrofielen kunnen pathogenen fagocyteren. Zij hebben een arsenaal aan receptoren om pathogenen te herkennen. Neutrofielen leven kort en sterven nadat ze fagocytose hebben uitgevoerd.