Fysiopathogenese psychologie

 Synapsen: dit zijn plaatsen waar 2 neuronen dicht tegen elkaar aan liggen, slechts gescheiden door een smalle ‘synaptische spleet’.

Er zijn 2 ‘superfamilies’ van receptoren: 1. Receptor afhankelijke ionkanalen 2. G-eiwitgekoppelde receptoren.

• 1^ste: ionkanalen in de membraan van het neuron worden open gezet als de neurotransmitter zoch aan de receptor bindt.
• 2^de: G-eiwit staat voor GTP-bindend eiwit. Waneer een neurotransmitter zich bindt aan de receptor verandert de configuratie van het bijbehorend G-eiwit en onstaat een tijdelijke splitsing van het G-eiwit. Hierdoor wordt in de cel een cascade van effecten op gang gebracht, de zogeheten ‘signaaltransductie’.

Op een postsynaptische membraan zitten verschillende soorten receptoren. De racties via alle receptoren samen bepalen wat er in de postsynaptische cel gaat gebeuren: co-reactie.

Beeindiging van de synaptische neurotransmitteractiviteit

• Voor een doelmatige communicatie tussen neuronen is het van essentieel belang dat de aanwezigheid van de neurotransmitter in de synapsspleet slechts van beperkte duur is.
• Voor de afbraak van sommige neurotransmitter zijn enzymen aanwezig, adnere neurotransmitter worden terugopgenomen in het presynaptische neuron of opegenomen in bepaalde gliacellen, deze opname gebeurt via ‘transporters’.
• Als men om therapeutische redenen wil dat een neurotransmitter juist langer in de synaps aanwezig blijft, kan men de werking van deze transporteiwittten remmen.
• Tricyclishe antidrepessiva: blokkeert de heropname van serotonine en noradrenaline.
• Cocaine: remt de heropname van dopamine (en noradrenaline en serotonine.

Psychiatrische stoornissen kunnen ontstaan door afwijkingen in neurotransmittersystemen. Deze afwijkingen kunnen op elke niveau optreden: synthese, vrijkomen, afbraak.

Glutamaat

• Glutamaat en gamma-aminoboterzuur (GABA) hebben een exciterende en een inhiberende werking.
• Ze zijn betrokken bij de prikkeloverdracht van 75 tot 90% van alle zenuwcellen in het CZS en werken snel, via receptor afhankelijke ionkanalen.
• Glutamaat = belangrijkste exciterende neurotransmitter. Er ontstaat een exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP), als het voldoende is ontstaat actiepotentiaal.
• De receptor afhankelijke ionkanalen worden onderverdeeld in NMDA-, AMPA-, en kainaantreceptoren.

Alzheimerdementie

• Langdurig verhoogd spiegels van glutamaat en hyperactivatie van NMDA-receptoren leidt tot degeneratie van neuronen. Dit verschijnsel wordt excitoxiciteit genoemd. Het neuron pleegt door deze zelfvergiftiging als het ware zelfmoord.
• Het opslaan en bewaren van glutamaat in de presynaptische blaasjes vergt veel energie. Bij hypoglycemie of anoxie is er al snel niet meer voldoende energie.
• Atrofie van de hippocampus blijkt gecoreleerd met achteruitgang van geheugen en cognitief functioneren bij alzheimerpatienten.

Bij patienten met schizofrenie zijn verminderde concentraties van glutamaat gevonden in frontale corticale gebieden.

GABA

Gamma-aminoboterzuur is de belangrijkste inhiberende neurotransmitter in het CZS. Als het ionkanaal zich onder invloed van GABA opent, stroomt negatieve lading de cel binnen: er treedt een inhibitory post synaptic potential (IPSP) op.
Het functioneren van de GABAa-receptor kan door een groot aantal stoffen beinvloed worden, waaronder benzodiazepinen, barbituraten, alcohol en in het brein zelf gesynthetiseerde metabolieten van bijvoorbeen progesteron. Benzodiazepinen (zoals alprazoalan, diazepam, oxazepam) behoren tot de GABA-erge farmaca. Al deze middelen hebben de volgende effecten: anxiolytisch, sedatief, anticonvulsief en spierverslappend.

Paniekstoornis

• Het onstaan van paniekstoornis is in verband gebracht met een varandering in de gevoeligheid van GABAa-receptoren.
• Proef: bij patienten met een paniekstoornis geeft toediening van een benzodiazepinereceptorantagonist, zoals flumazenil, een toename van anticipatoire angst te zien en lokt paniekaanvallen uit. Dit gebeurt niet bij gezonde proefpersonen.

Monoaminen spelen een rol bij het moduleren van de activiteit van diverse hersendelen. Vrijwel alle subreceptoren v.d. monoaminen zijn aan een G-eiwit gekoppeld en niet aan een ionkanaal.

Dopamine

• De cellichamen van dopaminerge cellen liggen in 1. het ventrale tegmentale gebied (VTA) 2. de substantia nigra en 3. de hypothalamus.
• Dopamine (DA) wordt in de hersenen in 2 stappen gesymthetiseerd uit het aminozuur tyrosine.
  - 1st wordt tyrosine omgezet in dopa door het enzym tyrosinehydroxylase.
  - Daarna wordt dopa omgezet in dopamine o.i.v. het enzym dopadecarboxylase.
  ! 1^ste omzetting is rate limiting, omdat er maar weinig tyrosinehydroxylase aanwezig !
• Dopamine wordt geinactiveerd door heropname in de presynaptische cel. Eenmaal weer in de presynaptische cel kan dopamine opnieuw worden gebruikt of worden afgebroken door het enzyme monoamineoxidase (MAO)
• Dopamine kan ook worden geinactiveerd door catechol-o-methyltransferase (COMT) dat buiten de cel gelokaliseerd is.

Verslaving

Activatie van het mesolimbische dopaminesysteem speelt o.a. een rol bij belonend ervaren. Bovendien speelt dit ook een sleutel rol bij het aan de beloning koppelen van stimuli die eraan voorafgingen.
Het bijzondere is dat alle als verslavend bekendstaande stoffen direct of indirect de mesolimbische dopamineactiviteit verhogen.
Er is een samenhang gevonden tussen variaten van het gen dat codeert voor de D2-receptor en de kwetsbaarheid voor verslaving. Een bepaalde vorm van dit gen (A1) is geassocieerd met een lager aantal dopmainereceptoren. Omder verslaafden komt deze vorm van dit gen zo’n 2x vaker voor dan onder niet-verslaafden.

ADHD
Verscheidene bevindingen ondersteunen de hypothese dat de dopaminerge systeem betrokken is bij het optreden van ADHD:

·       Medicatie die effectief is bij ADHD heeft dopaminerge en noradrenerge effecten.

·       Onderzoek naar laesies in diermodellen.

·       Humaan onderzoek: afwijkingen in het gen dat codeert voor de D4-receptor en voor de dopaminetransporter.