Infiltratieve groei

Voor sommige normale cellen is infiltratief vermogen fysiologisch: zonder deze eigenschappen zouden lymfocyten en granulocyten niet goed kunnen functioneren. Het is gebleken dat kankercellen bij infiltratieve groei van dezelfde mechanismen gebruikmaken als deze normale cellen.

Bij infiltratie in de omgeving kunnen de volgende cellulaire processen worden onderscheiden in:
I. Losraken uit het weefselverband
II. Proteolyse van extracellulaire matrixcomponenten
III. Migratie

I. Losraken uit het weefselverband

Bij epitheliale adhesie spelen cel-cel en cel-matrix adhesiemoleculen zoals E-cadherine een belangrijke rol.  E-cadherine is een groot transmembraan glycoproteine dat homotypische verbinding vormt; dat wil zeggen dat de extracellulaire domeinen van twee E-cadherinemolecules een hechte verbinding kan vormen. Uit onderzoek is gebleken dat infiltratieve carcinoomcellen verlies van E-cadherine-expressie tonen.

Integrinen zijn heterodimere transmembraaneiwitten die receptoren vormen voor extracellulaire matrixmoleculen. De aanhechting van epitheelcellen aan de basale membraan berust vooral op interactie tussen integrinen en basale-membraanmoleculen. Bij infiltratieve groei raken de cellen los van hun basale membraan en hechten zich, om te kunnen migreren, aan interstitiële extracellulaire matrixcomponenten. Bij infiltratieve groei zijn dus kenmerkende veranderingen in de expressie van integrinen gevonden op de tumorcellen.

Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), verschijnsel dat epitheelcellen zich in bepaalde weefsels kunnen omvormen (transdifferentiëren) tot mesenchymale cellen en daardoor migratiegedrag kunnen vertonen.
Het proces wordt gekenmerkt door:
- Verlies van cel-adhesie door verlies van E-cadherine-expressie
- Verlies van cytokeratine-expressie (vervangen door expressie van vimentine)
- Verandering in expressie van integrinen.
Moleculaire processen die bij EMT regelen zijn SN1, SN2 (Slug and Snail) en Twist.

II. Proteolyse van extracellulaire matrixcomponenten

Bij afbraak van de extracellulaire matrix (ECM) in het proces van infiltratieve groei zijn meerdere enzymsystemen betrokken. Tumorcellen, stromacellen en reactieve ontstekingcellen (e.g. macrofagen) produceren;
- Niet-specifieke proteasen zoals typsine en cathepsinen
- Specifieke proteasen MMPs (matrix-metalloproteïnasen) en plasminogeenactivatoren

De activiteit van MMP's wordt gereguleerd door specifieke remmers, Tissue Inhibitors van Metalloproteïnasen (TIMP). Naast het scheppen van ruimte voor migrerende tumorcellen bevorderen MMP's derhalve groei van infiltratieve tumorcellen. Bij de afbraak van matrix door MMP's komen groeifactoren (VEGF, bFGF) vrij.

Plasminogeenactivatoren (PA) zetten plasminogeen in plasmine om, dat betrokken is bij bloedstolling en activatie van pro-enzymen.

III. Migratie

Tumorcellen vertonen verhoogde motiliteit t.o.v. normale cellen.  Één van de factoren dat tumorcellen migratie bevorderen is 'autocrine motility factor'. Deze activeren het celskelet van de tumorecellen, die daardoor actief in beweging komen.

Bron: Velde, C.J.H van de. (2011) Oncologie. Hoofdstuk 1.